摘要：生物等效性测量指标的个体内变异严重影响仿制药的生物等效性。本文主要阐述了高变异药物的生物等效性研究，为高变异药物的生物等效性研究提出了合理的建议。
生物等效性（Bioequivalence，BE）是指在相似的试验条件下单次或多次给予相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。生物等效性研究方法按照研究方法评价效力，其优先顺序为药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研究。国内外最常用的BE评价方法是药动学方法，即采用生物利用度（Bioavailability，BA）指标进行BE评价。通常，BA指制剂中活性成分被吸收的程度和速度。用药动学方法进行BE评价，就是考察药学等效制剂或可替换药品在相同试验条件下，服用相同剂量，其活性成分吸收的程度和速度是否满足预先设定的等效标准。高变异药物（highly variable drugs，HVD）定义为：有一个或多个生物等效性测量指标的个体内变异系数（within subject coefficient of variation，CVW%）为30%或更高的药物。其中的生物等效性主要测量指标，包括表示药物吸收程度的药时曲线下面积（AUC）和表示药物吸收速度的达峰浓度（Cmax）。3 FDA/EMA/NMPA对高变异药物定义的异同点表1 FDA/EMA/NMPA对高变异药物定义的异同点
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| Cmax和/或AUC的CVW%=30%的药物，归属于常规药品。 | Cmax和/或AUC的CVW%=30%的药物，归属于HVD。 |
| Cmax和/或AUC的CVW%>30%的药物，归属于HVD；Cmax和/或AUC的CVW%<30%的药物，归属于常规药品。 |
备注：EMA，欧洲药品管理局；FDA，美国食品药品监督管理局；NMPA，国家药品监督管理局（原CFDA，中国食品药品监督管理局）。NMPA于2016年3月颁布的《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指南原则》定义HVD为指标的个体内变异≥30%的药物。
通常情况下，根据作用机理可将导致药物个体内高变异特征的潜在因素分为以下三个方面：（1）药物活性成分（Active pharmaceutical ingredient，API）的理化性质，如溶解度等；（2）制剂的处方因素，如药物溶出等；（3）药物固有性质，如药物分布、首过代谢、全身代谢和清除等；（4）影响生物利用度的生理因素，如胃肠道pH值、胃肠动力、胃排空、小肠转运和结肠驻留时间等；（5）其他可对其生物利用度造成影响的因素，如饮食或其他药物同服等。以环孢素为例，制剂为山地明®（Sandimmune®）给药时，环孢素显示为高变异药物[6]。而当采用更新的微乳制剂新山地明®（Neoral®）给药时，明显发现环孢素根本不是高变异药物。究其原因，山地明®表现出来的高个体内变异，一部分是制剂因素，一部分是由于环孢素的吸收依赖于胆汁、食物中脂肪的存在和胃肠道运动等。微乳制剂新山地明®因其制剂因素，可极大程度的改善环孢素的吸收，减少其个体内变异。
对于高变异药物而言，采用平均生物等效性方法（双周期交叉设计）和标准（90%置信区间为80.00%~125.00%），需要使用大样本量以达到生物等效的目的。5.2 采用参比制剂标度的平均生物等效性（RSABE）NMPA规定，对于安全性较好、治疗窗较宽的高变异药物，在充分科学论证的基础上和保证公众用药安全、有效的前提下，通过部分重复或完全重复交叉设计（重复参比制剂），根据参比制剂的个体内变异，采用参比制剂标度的平均生物等效性（Reference-scaled average bioequivalence，RSABE）方法评价不同制剂是否生物等效。在应用RSABE方法时，受试者须服用两次参比制剂以确定其个体内变异系数。因此，生物等效性试验可采用部分重复交叉设计（三周期，RTR、RRT或TRR）或完全重复交叉设计（四周期，RTRT或TRTR），并应纳入至少24名受试者。采用RSABE方法进行统计分析，应进行严格科学的试验设计，试验通常应在同一中心完成，并应避免试验质量对个体内变异的估计引入偏倚。对于由制剂质量或试验操作不当等原因引起的高变异，不适合采用RSABE方法。对于暴露量-效应曲线不平缓甚至陡峭的药物，如替格瑞洛、达比加群等，即使个体内变异系数大于30%，也不建议采用RSABE方法放宽等效性判断标准，以避免某些患者可能由于暴露量增加出现安全性风险。含有高变异药物的复方制剂（例如缬沙坦氨氯地平片）在试验设计时应充分考虑单个药物的生物药剂学和药代动力学特点，根据其中个体内变异较高的药物进行相应样本量估计，各组成药物则应分别选择适宜的统计分析方法进行生物等效性分析。
6 国际监管机构推荐的高变异药物的生物等效性试验设计的异同点
总之，高变异药物的生物等效性研究是一个比较复杂的问题，需大量试验基础与理论的结合，需要更加深入细致的研究和探讨。注册申请人和临床研究单位在进行生物等效性研究前要充分掌握受试制剂和参比制剂详细的药物代谢情况及其个体内变异情况，需深入细致的进行文献调查，如为高变异药物则需了解其安全范围，科学合理的进行试验设计。
